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脑水肿渗透性脱水剂 应用的前世今生 脑水肿（CerebralEdema）是脑实质内液体异常增多的病理状态，常见于脑炎、脑外伤（TBI）、颅内肿瘤、颅内血肿、脑梗塞和颅内出血等各种颅脑疾病。它可以导致神经功能受损，并常常在短时间内使颅内压（IntracranialPressure，ICP）增高，并最终导致小脑幕，枕骨大孔或大脑镰下疝。脑疝直接压迫脑组织和血管，导致进一步的缺血并最终导致死亡。 有研究显示，脑水肿最终导致脑死亡占院内死亡的2.3%~11%，还有更多患者留下各种后遗症。 脑水肿所致的颅高压的治疗方法主要包括渗透性疗法、手术开颅减压及其他综合治疗，而及时有效的给予脱水剂应用是减少颅高压后遗症及防止脑疝的关键。目前学术界公认的有甘露醇和高渗盐水两种渗透性脱水疗法。 01 脑水肿高渗剂治疗的前世 高渗疗法作为治疗脑水肿、降低颅内压的重要手段，迄今为止已有近百年历史。 年，Weed和McKibben给脑肿胀的猫注射30%HS，发现脑体积明显缩小 01 02 年的随后不久，Haden报道两例经过高渗糖治疗的脑膜炎脑水肿病例 年，高浓度尿素被引入临床作为高渗剂使用，直到20世纪50年代才弃用 03 04 年，Hughes及同事报道，四倍浓度的血浆蛋白可用于颅内压（ICP）增高的治疗 年，Wise和Chater发现甘露醇可用于ICP增高的治疗，发现甘露醇比浓尿素更不易出现“反弹”现象，溶液中更稳定，更低毒及更经济，在随后的数十年时间里，甘露醇一直是脑水肿推荐的一线用药 05 06 年Todd及其同事再次证明高渗盐水在ICP增高的疗效，并在兔子试验中发现HS对脑血流量的影响 年Suarez及其同事通过回顾对8例难治性ICP增高患者应用30ml23.4%HS，他们发现在给药后1,2和3小时ICP显著降低。80%的患者在21分钟内ICP下降50%，65%的患者ICP下降到20mmHg以下，平均持续时间为6.3小时。此外，给药后1小时和3小时脑灌注压（CPP）似乎有所改善。 07 08 年，Qureshi等比较了23.4%HS、3%HS和1g/kg甘露醇对杂种犬ICP的降低效果。3组ICP均立即降低，但只有HS组在输注后15分钟ICP值显著低于治疗前。3%的HS组患者在输注后3小时ICP较治疗前显著降低。三年后，Qureshi和他的团队研究了单一剂量HS（23.4%HS）对杂种犬脑出血的影响，他们发现，在脑出血后，小脑、血肿周围区域、同侧和对侧额叶脑实质内压力较基线均显著增加。输液后3小时，23.4%HS可显著降低颅内压。此外，本研究也发现输注后15分钟血钠显著增加，持续到输注后3小时。 此后，许多研究着眼于比较在不同神经疾患使用甘露醇和浓钠的疗效及优缺点。 那么，脑水肿都分为哪些类型？是不是所有类型脑水肿都能用脱水治疗？ 02 脑水肿的分类 脑水肿可分为：细胞毒性脑水肿，血管源性脑水肿，渗透性脑水肿及间质性脑水肿。 不同类型脑水肿发生常常是一个连续的过程，具体如下图。 图.A：正常毛细血管和神经元，B-C：细胞毒性水肿和渗透性水肿，细胞内液体集聚而使细胞肿胀，D：血管源性水肿，血-脑屏障破坏，导致血清蛋白和液体的外渗 注：Endothelialcell：内皮细胞；cytotxicedema：细胞毒性水肿；tightjunction：紧密连接；iocnicedema：离子性水肿；vasogenicedema：血管源性水肿 细胞毒性水肿常在脑损伤发生后的数分钟前至数小时发生，特征是液体和钠离子细胞的集聚；而血管源性脑水肿则多在损伤的数小时甚至数天后发生，其特征是由于血脑屏障破坏，渗出性和细胞外液在脑实质内的集聚，可持续数日；间质性脑水肿是由于梗阻性脑积水导致脑室内脑脊液压力增高，脑脊液经室管膜向脑室周围白质渗透导致，主要见于梗阻性脑积水；而渗透性（离子性）脑水肿则是由于病理状态下脑组织中脑脊液和细胞外液渗透压大于血浆渗透压，水分渗入脑组织所致。 03 哪些脑水肿能用脱水治疗？ 01 细胞毒性脑水肿 由于细胞毒性脑水肿主要是由于离子泵功能障碍引起的脑细胞性水肿，水主要聚积于细胞内，而非组织间隙。而高渗剂脱水，主要是脱组织间隙的水，因此渗透性治疗对细胞毒性脑水肿疗效欠佳，甚至无效。 02 血管源性脑水肿 血管源性脑水肿，是由于血管内皮细胞通透性增加，导致血管内液体渗透至组织间隙，从而引起脑水肿。不同于细胞性脑水肿，血管源性脑水肿对高渗剂及糖皮质激素都比较敏感。 03 间质性脑水肿及渗透性脑水肿 间质性及渗透性脑水肿对糖皮质激素无反应，而对高渗剂治疗有一定疗效。 值得注意的是，不同神经疾患，不一定表现出单纯某一种类型的脑水肿，可能同时涉及多种类型脑水肿，只是可能以其中一种类型为主。此外，还应注意脑水肿是局限性还是弥漫性。 那么，渗透性脱水剂是如何减轻脑水肿的？甘露醇和HS我们该如何比较呢？ 04 甘露醇和HS的作用机制及比较 01 甘露醇的作用机制 ①甘露醇可使血浆渗透压迅速提高，形成血-脑脊液间的渗透压差，促使水分从脑组织和脑脊液转移入血循环，由肾脏排出，进而导致细胞内外液减少，减轻脑水肿。 ②可以加速脑脊液的吸收，从而促进颅内蛛网膜下腔脑脊液的清除。 ③通过短暂的充血和降低血液黏度提高脑血流量，引起脑动脉补偿性反射的血管收缩，从而减少脑血容量。 02 HS的作用机制 ①通过建立细胞内和血管腔之间的渗透梯度，这种梯度导致液体从细胞内向间质和血管内渗透转移，降低ICP，减轻脑水肿。 ②可能具有有效的流变学效应。这些效应可以改善血液粘度并减轻红细胞通过血管的通路，改善了急性脑损伤造成的局部脑组织的血液循环和血氧含量。也可能导致自身调节性血管收缩和脑血容量的减少从而导致ICP降低。 ③HS的高渗性导致细胞收缩，从而导致细胞信号转导的改变，进而中性粒细胞和巨噬细胞活化减少，从而减少炎症和潜在的继发性损伤。 03 比较 评价高渗剂的脱水能力是用反射系数（ReflectionCoefficient，RC）作为参考指标，反射系数越高，代表脱水能力越强，浓钠的反射系数是1.0，甘露醇的反射系数是0.9。（如图） 自年来，越来越多的研究发现，HS在降低ICP方面效果可能优于甘露醇。近三十年来，HS在临床上治疗脑水肿的研究呈上升趋势，甚至有人认为，HS在治疗脑水肿合并低血容量休克，蛛网膜下腔出血或者卒中等疾病发面更安全有效。 需要注意的是，许多研究认为，高渗剂治疗受益的前提条件是：有完整的血脑屏障！如果脑外伤，导致损伤一侧血脑屏障破坏，甘露醇只能对健侧的脑组织起脱水的作用，而对于患侧则可能起不到脱水作用。 那么，目前临床上又是如何应用甘露醇和HS的？ 05 脱水剂临床应用今生 甘露醇作为一线高渗药物被广泛应用，但其矛盾性治疗效果如反跳现象等缺陷也不可忽视;高渗盐溶液（HS）作为一种安全有效的高渗物质在治疗脑水肿方面可弥补甘露醇的缺陷。但毫无疑问，在还没有足够证据表明两者哪个是更优选择情况下，甘露醇仍是目前临床上治疗ICP增高最常用一线药物。 甘露醇 甘露醇治疗颅内压增高中国专家共识（）提出脉冲式给药较连续输注效果更好。建议初始剂量为0.25~1g/kg体质量经外周或中心静脉导管在10~20min的时间内静脉输入，其后推荐每4~6小时给予低剂量0.25~0.5g/kg维持。1.0~2.0g/kg剂量用于单次或者短时间降低颅内压，为外科手术创造时机，或0.25~0.5g/kg剂量给药后无法达到目标ICP值。 如果甘露醇使用后ICP＜20mmHg，则无需追加和重复使用。如ICP＞20mmHg，采用甘露醇长期医嘱治疗来维持ICP＜20mmHg或维持渗透压正常。如治疗后ICP仍持续在25mmHg以上超过30min，应进一步复查CT或启动更高级别的降颅压治疗方案。 应结合临床状态、ICP监测、影像学检查来评估甘露醇的治疗效果。血浆渗透压目标值应维持在~mosm/L。 避免过量使用，注意血浆渗透压过高、渗透性肾病、颅内压反跳加重脑水肿、低钾血症、低血容量休克等不良反应。 HS 目前常用的高渗盐水浓度有3.0%、5.0%、7.5%、10.0%、23.4%,应用HS的剂量从1.0~4.0mL/kg不等。使用HS脱水治疗的理想浓度,国内外目前尚无统一定论。 国内冯东侠等认为对外伤性脑水肿所致的ICP升高,快速静注3%和10%HS安全有效,能明显降低ICP,提高CPP，且3%HS的作用持续时间更长,血管刺激性小。李国荣等认为7.5%HS具有和甘露醇相似的降低颅内压效应，持续时间也稍长，且无颅内压反跳的发生，同时维持脑灌注压方面由于甘露醇。曾红科等认为一次性使用23.4%HS可以迅速有效的降低ICP，能在保持不降低CPP、保证颅内供血的同时快速降低血压。 HS的输注速度和给药方式从国内外众多文献来看目前尚无统一的使用要求。 需要注意HS使用的不良反应如高渗状态、电解质紊乱、充血性心力衰竭、DIC、急性肾衰竭、静脉炎、ICP反跳等，大多数不良反应与输液速度和剂量有关。 尚需大量的临床研究和医学实验来验证HS浓度选择、给药方式及给药时机，未来HS有望在神经外科治疗脑水肿起到更加重要作用。 扫描
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