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松筠胡成欢翻译张丽娜校对 摘要 目的:比较重症创伤性颅脑损伤患者中强化与常规血糖控制的效果。 方法:在一项大型国际性的随机对照研究中,患者的血糖(BG)被控制到4.5–6.0mmol/L(强化控制组)或者小于10mmol/L(常规控制组)。在随机分组时,特别标记创伤性脑损伤(TBI)患者,收集其4个月后的格拉斯哥预后结局评分(包括死亡率)数据。 结果:在随机研究的名患者中,名患者满足TBI的诊断;03人(51.9%)被分入强化控制组,人(48.1%)被分入常规控制组;相对应的有(81.8%)人和人(79.3%)的预后数据有效.两组的基线特征基本相似。在年后,强化控制组有98人(58.7%)，常规控制组有79人(53.0%)的神经系统预后良好(OR1.6,95%CI0.81–1.97;P=0.3);强化控制组35人(0.9%)，常规控制组34人(.8%)死亡(OR0.90,95%CI0.53–1.53;P=0.7);中度低血糖发生(BG.3–3.9mmol/L;41–70mg/dL)分别为/0(79.%)及17/(9.0%),(OR38.3,95%CI1.0–70.1;P0.);重度低血糖发生(BG.mmol/L;40mg/dL)分别为10人(4.9%)和0人(0.0%),(OR0.%CI1.–.6,P=0.)。 结论:重症TBI患者强化控制血糖组的中度和重度低血糖发生率更高,但是重要的临床结局无显著差异。 关键词:脑损伤;血糖;低血糖;治疗结局;随机研究 引言 高血糖常常发生在重症患者身上,并且与发病率和死亡率增加有关;这些观察结果适用于一般患者,也适用于患有创伤性脑损伤的患者。由于高血糖与较差预后相关联,一些试验试图观察强化血糖控制对预后的影响,然而很多研究产生了矛盾的结果,大部分发现血糖控制并无收益。系统回顾和荟萃分析总结了所有证据,支持使用适度的血糖控制目标,当前的指南中也是这样推荐的。 随机对照试验结果一致性认为,强化血糖控制导致中度和重度低血糖的风险增加,并且低血糖的发生与不良预后高度相关。创伤性脑损伤的患者可能由于强化血糖控制导致不良预后增加,因为即使是中度的血糖下降都可以导致脑代谢抑制以及有潜在危害的神经低糖症。在ICU患者血糖水平的评价-使用葡萄糖浓度算法预测生存率(NICE-SUGAR)试验中,是迄今为止最大规模的观察强化血糖控制对危重病人影响的研究,在基线时确定外伤性脑损伤患者,并在两年后进行延长随访以确定扩展格拉斯哥预后评分(包括死亡率)。 方法 研究概况 本报告是NICE-SUGAR研究的一项预先计划的亚组分析。独立于资助机构,乔治全球卫生研究所和澳大利亚和新西兰重症监护协会临床研究试验组进行了数据和现场管理,并进行了数据分析。研究手稿由书写委员会撰写,各研究员进行了修订并批准了最终的手稿。 研究方法 年至年间,NICE-SUGAR研究在4家医院(澳大利亚,新西兰,加拿大和美国)分配了名成人ICU患者到强化或常规血糖控制组,血糖目标为4.5-6.0mmol/L(81-mg/dL)或小于10.0mmol/L(mg/dL)。患者由治疗他们的临床医生或当地研究协调员随机分配,通过访问安全网站后使用最小化算法。治疗分组在随机化之前不被告知,但是随后参与治疗的临床医生被告知分组。该研究得到了悉尼大学,不列颠哥伦比亚省和每个参与机构伦理委员会的批准。每个患者或合法委托人使用事先或延期同意书获得书面知情同意。该研究方案和总体结果先前已经发表。 患者被诊断为TBI的三个标准：(1)创伤是住院主要原因()最后一次非镇静状态下GCS评分为13或更少(3)头颅CT符合急性TBI。 患者的人口统计学和临床特征在入院时收集。对于TBI患者,额外数据收集包括伤害严重程度评分,马歇尔CT评分,随机分组前低血压(定义为收缩压90mmHg或平均动脉压65mmHg)的发生。颅内压(ICP)数据被记录;若随机分组时有ICP监测装置,则记录随机分组前的ICP。由于试验没有使用盲法,为了基线平衡和调整死亡率分析,所有可用的随机前颅骨CT都由一个不知道治疗分配的神经放射科医生重新评分。不考虑现场调查人员的CT评分,因为这些调查人员知道治疗分配。 从随机化分组开始,到转出ICU,死亡,或是随机分组后90天,记录所有血糖测量、胰岛素给药、肠外营养和静脉葡萄糖给药。每日SOFA评分(五个器官系统中每一个器官衰竭评估评分为0至4分,评分越高表明器官功能障碍越严重),机械通气,肾脏替代治疗等数据都被记录在案。 主要结局数据是扩展GCS预后评分(GOSE),结果分为八级,包括死亡率,得分为1表示死亡,较低的分数从到8表示更严重的残疾。次要结果包括住ICU或住院时发生的中度和重度低血糖,定义为血糖浓度分别为.3-3.9mmol/L(41-70mg/dL)和.mmol/L。(BG40mg/dL),以及ICU住院时间和住院时间,接受机械通气和肾脏替代疗法治疗的患者数量和治疗时间。随机化分组后超过90医院记录确定。 对出院后存活的患者进行定位,并记录在出院至随机化后4个月之间发生的死亡情况。随机分组后4个月存活的患者是通过一名受过训练的人且不清楚治疗分组的评估员进行电话采访。如果一个患者无法被采访,则由同一评估员对护理人员进行采访。评估员使用标准化结构化电话问卷确定GOSE。然后将神经学结果二分为“有利”(GOSE评分5-8)或“不利”(GOSE评分1-4)。 统计分析 在完成数据收集和患者随访之前,我们编写了一份统计分析计划并达成一致;我们根据此计划分析了所有可用数据。所有分析是在意向治疗的基础上进行的。如果缺少数据,我们会报告可用数量,并且不会对丢失的数据做出任何假设。 进行单变量比例比较使用卡方检验或Fisher精确检验;连续变量使用非配对t检验或方差分析。事件发生率的比较以比值比(OR)表示,95％置信区间(95％CI)。 为了对4个月死亡率作为一个二元变量进行分析,我们将已知与脑外伤死亡率增加相关的基线协变量(年龄、GCS、随机前低血压和创伤性蛛网膜下腔出血)拟合到多变量logistic回归模型中,并相应调整4个月时的比值比。从随机分组到90天及4个月以内的两组死亡,使用对数秩检验比较,图示为未经调整的Kaplan-Meier曲线。 4个月的GOSE评分首先根据八个原始类别和小组进行了比较,使用Logistic回归。该两组的比例定义为有利或不利于GOSE(有利5-8分与不利1-4分)。 结果 研究参与者 年1月至年8月期间NICE-SUGAR研究招募到的名参与者中,人满足TBI的诊断标准,并被随访至年8月。其中03人(51.9％)被分配到强化控制组,人(48.1％)分配到常规控制组。由于失访,拒绝同意后续行动,或缺乏IRB批准,强化控制组36名患者(17.7％)和常规组39名患者(0.7％)主要结果不可用;一个(0.5％)强化控制组患者死亡，没有GOSE年结果(图1)。 强化和常规控制组患者的平均(方差)年龄为41.9(18.6)和41.(18.8);这两组男性患者的百分比分别为81.3％和77.6％;两组的APACHEII评分都为0.(SD6.5和6.5);分组前机械通气人数为0/03(99.5％)和/(98.9％)。 在强化控制和常规控制组中,中位数(IQR)损伤严重程度评分为9(5-35)和7(-36),GCS分别为7和6(IQR4-9和4-10),CT评分皆为(IQR-5)。分组前,低血压发生于强化控制组74名(36.5％)患者和传统组63名患者(33.9％)。在分组前,两组分别有/0(55.9％)和11/(59.6％)患者使用ICP监测,平均ICP值(SD)为14.0(5.9)和13.8(6.6)mmHg。两组的基线特征是相似的,并总结在表1中。 两组患者按照研究指定治疗进行(使用研究指定血糖管理流程)。研究治疗的持续时间在强化控制组为6.7(.9-11.5)天,常规组6.9(.9-1.9)(P=0.3)。治疗提前中止在强化组中0名(9.9％)和常规组中17名(9.0％)(图1)。 胰岛素给药和治疗效果 强化控制组患者接受胰岛素的可能性更大[(98.0％)比19(68.6％),P0.],并且他们接受的平均每日胰岛素剂量(SD)更大[5.8(33.9)比7.6(16.7)UI/day;P0.;表]。强化组的平均时间加权(SD)血糖显著更低[[6.4(0.7)比7.8(0.9)mmol/L;(13)比(17)mg/dL;P0.](表;图E1)。 营养和伴随治疗 在前14天中位数(IQR)每日非蛋白质卡路里,强化控制组是(-),常规控制组9(-)(P=0.7);两组中肠内营养5(-)(9.4％)和1(-)(86.6％);肠外营养16(0-7)(1.4％)和31(3-)(.7％);静脉葡萄糖应用分别为34(11-70)(.9％)和33(7-65)(.8％)(表;图E1)。 结局 常规Logistic回归分析显示两组之间GOSE没有差异;比值比(95％CI)通过强化控制获得更好结果1.17(0.79-1.73),P=0.43(表3;图)。有利的神经病学报告结果(GOSE评分5-8)强化控制组98/(59.0%),常规控制组79/(53.0％);OR1.8(95％CI0.8-.00)P=0.8.随机分组后两年,强化控制组34/例(0.4％)患者已经死亡,而常规组34/人(.8％)死亡(表3);OR0.86(95％CI0.51-1.48),P=0.6。该研究结果在通过调整已知的基线风险后无实质性改变[OR0.85(95％CI0.48-1.53)P=0.59]。中位生存时间无显着差异(P=0.50;图E3)。 中度低血糖(BG.3-3.9mmol/L;41-70mg/dL)在强化控制组/0(79.%),常规组17/(9.0％),OR38.3(95％CI1.0-70.1)(P0.);严重的低血糖症(BG.mmol/L;40mg/dL)发生两组分别为10人(4.9％)和0(0.0％)(P=0.)。 两组死亡的主要原因大多数是神经系统来源,强化控制组[0/6(76.9％)，常规组[9/3(90.6％);表3]。大多数死亡发生于ICU中,强化控制组[/6(84.6％)]和常规组[6/33(78.8％)](表3)。 强化组6例患者(1.8%)和常规组9例患者(15.4%)在死亡前中止或退出了可能的维持生命的治疗(表3)ICU住院时间或住院时间中位数没有显着差异(表3)。机械通气时间和肾脏替代疗法或血培养阳性率和红细胞输血率没有差异(表3)。 讨论 在对成人ICU患者的一项大型国际随机试验的亚组进行的预先计划的扩展分析中,我们观察到随机分配给强化或常规血糖控制治疗的TBI患者的GOSE或死亡率没有显著差异。严重和中度低血糖发生率更高。 尽管样本量很小,他们报告说强化血糖控制颅内压较低,患者较少经历癫痫发作和尿崩症,提高1个月时功能存活率。随后的随机对照实验没有重复出VandenBerghe的结果。例如,Bilotta和同事研究报告,在97名TBI患者中,强化血糖控制增加了低血糖的风险,但没有显著影响6个月死亡率或神经功能障碍。Yang和同事报告,在40名患者中死亡率没有差异,6个月的神经系统恢复良好,但无统计学意义。Coester及其同事报道,88名患有严重TBI的患者中,强化血糖控制可增加低血糖的风险,但对6个月时的死亡率或神经功能丧失没有显著影响。 最近,Cinotti及其同事报道了CGAO-REA试验的一个亚组分析。例严重TBI患者用强化血糖控制治疗经历了更多低血糖发作,但死亡率相似,并且90天后神经系统恢复相似。 我们的研究比以前发表的有一些优势,本研究具有更强的统计效能和更长时间的随访。随访很重要,因为TBI后神经功能恢复可持续至伤后年甚至更久。 我们力求通过在随机分组前隐藏治疗分配,使用适合于TBI患者的长期结果(由一名不清楚对治疗分配的训练有素的随访者评估)以及遵循预先制定的统计分析计划来最大限度地提高内部和外部有效性。 我们研究的局限性首先是因为它是一个从大型研究得来的亚组分析,因此没有预先确定脑外伤患者的数量,因此无法确保足够的统计效能;其次,我们无法获得所有参与者的主要结果,虽然类似的研究也有这个问题;第三,治疗分组没有按TBI分层,我们不能排除基线平衡的累积但统计上不显著差异可能影响我们的结果的可能性。这些考虑也排除了对患者亚组的单独分析,特别是那些较低的GCS评分或较高的颅内压力等TBI更严重的人。 在NICE-SUGAR研究的整体患者中,我们报道强化血糖控制增加随机分组后90天死亡率.而强化血糖控制死亡率增加的机制不为大多数人所知。NICE-SUGAR的寒假白癜风要注意白癜风早期什么症状
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