国际脑血管病杂志

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甘露醇是神经重症患者的常用治疗药物。不过，甘露醇的具体用药指征在临床上仍然相当混乱。例如，大面积脑梗死或病情严重就应该使用吗?甘露醇能治疗脑水肿吗?甘露醇究竟是用于颅内压增高还是脑水肿的治疗?对于以上问题，在不少神经内外科医生中存在概念性错误，甚至一些重要的文献和指南也混淆了脑水肿和颅内压增高的概念。为了帮助理解脑水肿和颅内压增高之间的区别，规范甘露醇的用药指征，现特从临床指南、研究证据和机制分析这3个方面阐述甘露醇的合理使用。

美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)颁布的(年急性缺血性卒中患者早期管理指南》专门有一节针对小脑和大脑水肿进行了讨论。其中对渗透疗法的推荐意见为：应用渗透疗法治疗脑梗死患者脑肿胀所致的临床恶化是合理的(IIa级推荐；A级证据)。该意见援引自AHA/ASA年颁布的《伴有脑肿胀的小脑和大脑梗死的管理推荐意见》。其中，“临床恶化”定义为意识水平下降、逐渐发展的眼球固定居中以及运动反应的恶化，而小脑梗死的“临床恶化”是指意识水平下降或新出现脑干受压的症状和体征。在推荐意见的解释中专门指出：幕上半球梗死患者因脑肿胀导致临床恶化时，如果没有颅内压增高，降颅压措施是无益的；对于早期头颅CT扫描显示脑肿胀的患者，没有足够的证据推荐甘露醇或高渗盐水作为临床恶化的预防措施。因此，不推荐在出现明显脑肿胀之前预防性使用渗透性利尿药(Ⅲ级推荐；C级证据)。

年颁布的《重症颅脑外伤管理指南(第4版)》针对渗透疗法的应用以及颅内压和脑灌注压的处理阈值给出了推荐意见。对渗透疗法的意见是：以0.25～lg/kg的剂量给予甘露醇可有效控制颅内压增高，但应避免低血压(收缩压90mmHg)；在进行颅内压监测之前，甘露醇的使用仅限于出现小脑幕切迹疝体征或进行性神经功能恶化的患者。对颅内压处理阈值的意见是：由于颅内压22mmHg与病死率增高相关，因此建议以此作为颅内压增高的处理阈值(IIb级推荐)；需要结合颅内压、临床和影像学结果综合做出临床决策(Ⅲ级推荐)。因此，甘露醇的使用不但有明确的指征，而且也有具体的颅内压阈值。但这也引发了一个问题：为什么颅内压的处理需要有一个阈值，而不是高于正常就应启动降颅压措施呢?

年对甘露醇治疗卒中的3项研究进行的Cochrane系统评价以及年对甘露醇治疗脑外伤的4项研究进行的Cochrane系统评价均未发现甘露醇能改善脑外伤和卒中的转归。

年欧洲重症医学学会(ESICM)颁布了《神经重症监护患者液体治疗专家共识和临床实践推荐》，其中第3.2节对渗透疗法进行了专门论述。针对高渗液体能否改善转归回顾了4项随机对照试验和3项观察性研究，但只有其中l项被列为证据质量极低的观察性研究显示高渗盐水可改善低血压颅脑外伤患者的生存率。由于研究对象为低血压患者，因此高渗盐水的获益更可能源自纠正低血压。

因此，目前有关甘露醇治疗神经重症监护患者的高质量研究证据不多，无法提供甘露醇可改善临床转归的证据。

血脑屏障(BBB)完整是渗透疗法治疗有效的先决条件。甘露醇之所以可用来对脑组织脱水而不能对外周组织脱水，低蛋白血症之所以可引起外周组织水肿而一般不会造成脑组织水肿，其根本原因在于毛细血管结构的不同。脑组织和外周组织毛细血管结构的最大不同在于BBB的存在。在生理情况下，脑组织微循环仅水能自由通透，晶体和胶体都不能自由通透；而外周组织毛细血管对水和晶体都能自由通透，而胶体不能自由通透。因此，甘露醇可在外周组织中自由通透，不能在血管内外形成渗透压差，因此无法起到脱水作用。虽然晶体和胶体渗透压在脑组织内的液体移动中均起作用，但胶体渗透压仅占血浆渗透压的7％左右，因此低蛋白血症一般不会引起脑水肿。

但在病理情况下，脑损伤常伴随BBB破坏，尤其是存在明显脑组织肿胀时。缺血性脑水肿目前分为4种类型：细胞毒性水肿、离子性水肿、血管源性水肿和出血性转化，其中细胞毒性和血管源性水肿是最主要的脑水肿类型。细胞毒性水肿时，由于缺血缺氧造成ATP耗竭，导致组织间液中的Na+、Cl-和水进入细胞内，此时仅发生组织间液与细胞间的离子和水交换，因此不会导致脑组织肿胀。血管源性水肿是由于BBB破坏而导致血管内蛋白质和液体渗漏出至脑组织，其标志是血浆蛋白的渗漏，在影像学上可见脑组织明显肿胀。

因此，根据甘露醇脱水和脑组织肿胀的机制，不难理解为什么甘露醇对正常脑组织的脱水作用强于病变脑组织。由于颅腔容积是固定的，因此在脑水肿的病因得到纠正之前，应用甘露醇反而可能会加重水肿，就如同扩血管药可能引起盗血一样。一项动物实验表明，在通过皮质冷冻制作的猫脑水肿模型中，以0.33g/kg的剂量间隔4h多次给予14C标记的甘露醇后，病变区脑水肿反而加重。在甘露醇单次给药后4h，健康脑组织与血浆甘露醇的浓度比为0.23：1，而病变脑组织与血浆甘露醇的浓度比却出现倒置，为1.59：1，而连续给药5次后更是达到2.69：1。临床影像学研究同样显示，脑外伤患者使用高渗盐水后病变脑组织体积反而增大，大脑中动脉完全闭塞患者使用甘露醇后正常侧半球的体积缩小明显大于梗死侧半球。这样，就不难理解为什么甘露醇可以降低颅内压、纠正部分脑疝但不能改善临床转归，也不难理解为什么颅内压的处理需要设定一个阈值。

虽然在中国甘露醇的使用相较以往已较为谨慎，但甘露醇滥用、将甘露醇当作万能药的现象仍很普遍，而且相当难以纠正。理解以下内容可能有助于规范使用甘露醇：

(1)甘露醇和降低颅内压是对症处理，而非病因治疗

(2)甘露醇有效的先决条件是BBB完整

(3)甘露醇对正常脑组织的脱水作用强于病变脑组织

(4)甘露醇主要用于治疗颅内压增高而非脑水肿，脑组织越肿胀，说明BBB破坏越严重，甘露醇越没有效果

(5)降低颅内压的目的是预防因颅内压增高引起的脑灌注不足，而颅内压增高在一定范围内并不会引起脑灌注不足，因此不是只要颅内压增高就需要处理

(6)甘露醇可引起肾功能障碍、心力衰竭、电解质紊乱和血容量波动等不良反应

(7)目前尚无证据表明甘露醇和渗透治疗能改善神经重症监护患者的转归。

那么，什么时候可以使用甘露醇呢？年ESICM颁布的《神经重症监护患者液体治疗专家共识和临床实践推荐》提供了更具体的建议：

1.推荐联合使用神经功能恶化(定义为格拉斯哥昏迷量表运动项评分下降2分，或瞳孔对光反射消失或不对称，或头部CT检查显示恶化)和颅内压25mmHg作为启动对颅内压增高进行渗透治疗的触发指标(强推荐)；

2.建议将颅内压25mmng(独立于其他变量)作为启动降低颅内压的渗透治疗的触发指标(弱推荐)；关于颅内压在20～22mmHg之间(独立于其他变量)是否应作为启动降低颅内压的渗透治疗的触发指标不能提供任何推荐意见；

3.不推荐将颅内压15mmHg(独立于其他变量)作为启动降低颅内压的渗透治疗的触发指标(强推荐)。