|
药监总局发布《非慢性创面敷贴注册审查指导原则（年第35号）》，本指导原则旨在指导医疗器械注册申请人准备及撰写非慢性创面敷贴产品注册申报资料，同时也为技术审评部门提供参考。 非慢性创面敷贴注册审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写非慢性创面敷贴产品注册申报资料，同时也为技术审评部门提供参考。 本指导原则是对非慢性创面敷贴产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中14-10-01创面敷贴类和14-10-02按第二类医疗器械管理的创口贴类产品，以无菌形式提供，本指导原则不适用于分类编码为14-16-08体表固定装置类产品，但可以参考本指导原则的适用部分对该类产品进行审查。 本指导原则不适用于含有活性成分或能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、组织工程材料、可降解材料等的创面敷贴，或其他形式的创面敷贴（如用于慢性创面的敷贴、可吸收外科防粘连敷贴、粉末敷贴、凝胶敷贴、水胶体敷贴、纤维敷贴、泡沫敷贴、含壳聚糖敷贴或液体、膏状敷贴等），不适用于预期用途为止血、防粘连、抗菌、抑菌、促进愈合等相关产品。 二、注册审查要点 （一）监管信息 1.申请表 按照填表要求填写。 1.1产品名称 产品名称应参照《医疗器械通用名称命名规则》制定，采用符合《无源医疗器械通用名称命名指导原则》要求的通用名称。采用“特征词+核心词”的命名方法，特征词一般不超过3个。命名举例：一次性使用无菌敷贴、防水输液敷贴、护脐透气敷贴、无菌防水创口贴、透明创口贴等。 1.2管理类别、分类编码 申报产品按第二类医疗器械管理，参考《医疗器械分类目录》，申报产品分类编码为14-10-01和14-10-02（14注输、护理和防护器械-10创面敷料-01创面敷贴和02创口贴），产品无菌提供。 1.3注册单元划分 注册单元划分应按照《医疗器械注册单元划分指导原则》的相关要求，着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围等因素。 因适用范围不同，原则上划分为不同注册单元。 例：导管固定贴与创面敷贴，应划分为不同注册单元。 1.4型号规格 应明确申报产品的型号规格。 1.5结构及组成 结构及组成中部件名称应规范。各项文件中结构及组成应一致，产品部件编号顺序应一致。 2.产品列表 以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个规格型号的标识（如型号或部件的编号、器械唯一标识等）和描述说明（如尺寸、材质等）。 3.既往沟通记录 3.1在产品申报前，如果申请人与监管机构以会议形式进行了沟通，或者申报产品与既往注册申报相关。应当提供下列内容（如适用）： 3.1.1列出监管机构回复的申报前沟通。 3.1.2既往注册申报产品的受理号。 3.1.3既往申报前沟通的相关资料，如既往申报会议前提交的信息、会议议程、演示幻灯片、最终的会议纪要、会议中待办事项的回复，以及所有与申请相关的电子邮件。 3.1.4既往申报（如自行撤销/不予注册上市申请等）中监管机构已明确的相关问题。 3.1.5在申报前沟通中，申请人明确提出的问题，以及监管机构提供的建议。 3.1.6说明在本次申报中如何解决上述问题。 3.2如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通。 4.主文档授权信 如适用，申请人应当对主文档引用的情况进行说明。申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。 5.其它管理信息 5.1境内申请人应当提供： 5.1.1企业营业执照副本或事业单位法人证书的复印件。 5.1.2按照《创新医疗器械特别审查程序》审批的境内医疗器械申请注册时，应当提交通过创新医疗器械审查的相关说明。 5.1.3按照《医疗器械应急审批程序》审批的医疗器械产品申请注册时，应当提交通过医疗器械应急审批的相关说明。 5.1.4委托其他企业生产的，应当提供受托企业资格文件（营业执照副本复印件）、委托合同和质量协议。 5.1.5进口医疗器械注册人通过其在境内设立的外商投资企业按照进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关规定申请注册时，应当提交进口医疗器械注册人同意注册申报的声明或授权文件；还应提供申请人与进口医疗器械注册人的关系（包括法律责任）说明文件，应当附相关协议、质量责任、股权证明等文件。 5.2境外申请人应当提供： 5.2.1企业资格证明文件：境外申请人注册地所在国家（地区）公司登记主管部门或医疗器械主管部门出具的能够证明境外申请人存续且具备相应医疗器械生产资格的证明文件；或第三方认证机构为境外申请人出具的能够证明境外申请人具备相应医疗器械生产资格的证明文件。 5.2.2境外申请人注册地或生产地所在国家（地区）医疗器械主管部门出具的准许该产品上市销售的证明文件，未在境外申请人注册地或生产地所在国家（地区）上市的创新医疗器械可以不提交。 5.2.3境外申请人注册地或者生产地所在国家（地区）未将该产品作为医疗器械管理的，申请人需要提供相关文件，包括注册地或者生产地所在国家（地区）准许该产品上市销售的证明文件，未在境外申请人注册地或生产地所在国家（地区）上市的创新医疗器械可以不提交。 5.2.4在中国境内指定代理人的委托书、代理人承诺书及营业执照副本复印件。 5.2.5按照《创新医疗器械特别审查程序》审批的进口医疗器械申请注册时，应当提交通过创新医疗器械审查的相关说明。 5.2.6按照《医疗器械应急审批程序》审批的进口医疗器械产品申请注册时，应当提交通过医疗器械应急审批的相关说明。 5.2.7委托其他企业生产的，应当提供受托企业资格文件、委托合同和质量协议。 （二）综述资料 1.产品描述 1.1工作原理 通过薄膜或无纺布等将创面与外部环境隔离，保护创面避免受到外部环境的污染；或通过吸收垫吸收创面渗出液，避免创面被渗出液浸渍，为非慢性创面愈合提供微环境。其固定、吸收渗液的机理如下： 1.1.1固定：通常由聚氨酯（PU）、聚丙烯（PP）、聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）等薄膜或无纺布涂敷医用压敏胶、丙烯酸粘胶等，通过胶的压力敏感粘附作用粘贴到皮肤表面，或通过其他物理方式（如绷带、魔术贴）将吸收垫固定于皮肤表面。 1.1.2吸收：通过吸收垫纤维的亲水性和纤维表面及内部贯通的毛细微孔吸收保存渗液。 1.2结构组成 非慢性创面敷贴通常由涂胶基材、吸收垫、离型层组成，部分产品可具有防粘连层，其基本结构如图1、图2所示。其中吸收垫一般采用可吸收渗出液的材料制成，所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。吸收垫（创口贴敷垫除外）可单独使用，用绷带或胶带等进行固定。无菌提供，一次性使用。 1.2.1涂胶基材 通常由涂有医用压敏胶、丙烯酸粘胶等的薄膜或无纺布制成，薄膜材质可为PU、PP、PVC、PE、EVA等，用于固定敷垫，粘敷皮肤表面。 1.2.2吸收垫 通常由棉纤维、无纺布等可吸收渗出液的材料制成，不含药物成分或生物活性成分，固定在涂胶基材上，用于吸收渗出液。 1.2.3防粘连层 通常由一层防粘材料（如PE网膜、打孔膜等）制成，覆盖在敷垫的创面接触表面上，用于防止敷垫与创面粘连。 1.2.4离型层 1.3型号规格 如存在多种型号规格，应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格产品的结构组成（或配置），明确各型号规格的区别。 1.4包装说明 说明所有产品组成的包装信息、包装无菌屏障系统的信息和如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。 1.5研发历程 阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。 1.6与同类和/或前代产品的参考和比较 列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。 2.适用范围和禁忌证 2.1适用范围 2.1.1创面敷贴类产品的适用范围可按三种形式描述： 2.1.1.1用于体表急性创面的护理。 2.1.1.2用于对穿刺器械的穿刺部位的护理并固定穿刺器械。 2.1.1.3供手术、外伤创面或留置动、静脉导管贴敷用。 2.1.2创口贴类产品的适用范围：用于小创口、擦伤、切割伤等浅表性创面的护理。 2.1.3明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。明确产品为一次性使用。 2.2预期使用环境 应明确产品使用场所和使用环境要求。 2.3适用人群 应详述产品的适用人群。 2.4禁忌证 应说明产品临床应用的禁忌证，如：对原材料过敏者禁用。 3.申报产品上市历史 如适用，应当提交申报产品的下列资料： 3.1上市情况 截至提交注册申请前，申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若申报产品在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。 3.2不良事件和召回 非慢性创面敷贴产品在临床中出现的不良事件主要为：接触皮肤瘙痒、红肿、过敏等。 有召回信息的，应当以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下申请人采取的处理和解决方案，包括主动控制产品风险的措施，向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况，相关部门的调查处理情况等进行描述。 同时，应当对上述不良事件、召回进行分析评价，阐明不良事件、召回发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明。若不良事件、召回数量大，应当根据事件类型总结每个类型涉及的数量。 3.3销售、不良事件及召回率 应当提交申报产品近五年在各国家（地区）销售数量的总结，按以下方式提供在各国家（地区）的不良事件、召回比率，并进行比率计算关键分析。 不良事件发生率＝不良事件数量÷销售数量×%，召回发生率＝召回数量÷销售数量×%。发生率可以采用每使用患者年或每使用进行计算，申请人应当描述发生率计算方法。 （三）非临床资料 1.产品风险管理资料 应依据YY/T提供产品风险管理报告。 申请人应重点说明：申报产品的研制阶段已对有关可能的危害及产生的风险进行了估计和评价，针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。产品性能测试对上述措施的有效性进行了部分验证，达到了通用和专用标准的要求。申请人对所有剩余风险进行了评价，全部达到可接受的水平。产品风险分析资料应为申请人关于产品安全性的承诺提供支持。 风险管理报告一般包括以下内容： （1）申报产品的风险管理组织。 （2）申报产品的组成。 （3）申报产品符合的安全标准。 （4）申报产品的预期用途，与安全性有关的特征的判定。 （5）对申报产品的可能危害作出判定。 （6）对所判定的危害采取的降低风险的控制措施。 （7）对采取控制措施后的剩余风险进行估计和评价，具体要求见附录A。 应提供采取风险控制措施前后的风险矩阵表。 2.产品技术要求及检验报告 2.1产品技术要求 产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，可参照YY/T，结合产品设计特点及临床应用进行制定。 2.1.1产品型号/规格及其划分说明 应说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。不使用“主要”、“等”之类模糊词语。必要时可提供产品的结构示意图。 2.1.2性能指标 性能指标可参照YY/T制定。在制定技术要求时，可考虑根据产品实际特点增加自定义性能指标。 常见的非慢性创面敷贴技术指标建议有以下几点（包括但不限于此）： 2.1.2.1设计特征： 具体项目包括：外观、尺寸、离型层、胶贴边、吸收垫（偏移）。 2.1.2.2物理性能： 具体项目包括：持粘性、剥离强度、液体吸收量、阻水性（声称具有阻水性）、水蒸气透过性（声称具有透水蒸气性）、舒适性（声称具有舒适性）、弹性（声称具有弹性）、阻菌性（声称具有阻菌性）。 2.1.2.3化学性能： 具体项目包括：水中溶出物、酸碱度、表面活性物质、环氧乙烷残留量（环氧乙烷灭菌产品）。 2.1.2.4生物性能：无菌。 申请人对宣称的其他技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。 2.1.3检验方法 产品的检验方法应根据技术性能指标制定，优先采用已颁布的标准或公认的检验方法；其他检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。 2.2产品检验报告 可提交以下任一形式的检验报告： （1）申请人出具的自检报告。 （2）委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。 2.2.1自检报告 若提供自检报告，应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。 2.2.2同一注册单元内产品检验典型性产品确定原则 申报产品包括多个型号的，产品检验选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性，并说明典型性型号选择的依据。应对典型性型号规格产品进行全性能检验，具有差异的产品应进行差异性检测。例如： （1）非慢性创面敷贴按是否带有涂胶基材划分为不同的型号，应选择带有涂胶基材的产品作为典型样品。 （2）灭菌方式不同的型号，应分别进行检验。 3.研究资料 3.1原材料控制 说明原材料的选择依据，明确产品的原材料，列明产品生产过程中由原材料至终产品所需全部材料（包括添加剂、助剂等）的基本信息，如名称、供应商、符合的标准等。产品原材料可以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件一一对应。若产品结构采用分层结构的,应逐层分别进行描述；若产品原材料为混合物的，应明确各组分及其比例。 关键原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，原材料应明确质量控制指标及要求，并提交相应的证明资料。 如遇到供应商声明因涉及机密等原因无法提供的，建议通过供应商医疗器械主文档登记的方式解决，或采用相关能够固化该信息的描述，如供应商固定的牌号/商品名。 对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于产品预期用途及使用安全性的相关研究资料等。 3.2产品性能研究 产品性能研究资料，应体现临床需求，结合实际临床使用情况，开展产品性能研究，提供具体的研究证据资料，应包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。建议参考行业标准YY/T《急性创面用敷贴、创贴通用要求》，根据产品的性能特点，制定适合产品的技术指标并说明依据，技术指标未能完全覆盖，以下如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），申请人应在产品性能研究中说明理由。 举例：产品性能指标中产品外观（异形）、尺寸（特定大小）的确定，应结合临床使用的情况，对异形、超大、超小尺寸的申报产品，提供临床使用合理性的证据，可提供创面图片等资料。 申请人应考虑添加剂、助剂等物质的残留，非预期产物的潜在毒性等问题，必要时在产品技术要求中加以控制。 3.3联合使用 结合申报产品的特点，证明产品安全性、有效性的其他研究资料。如单独敷垫的非慢性创面敷贴，应提供配套使用产品的情况说明。 3.4生物学特性研究 应描述非慢性创面敷贴与人体接触的材料，以及接触的性质和时间，参照《医疗器械生物学评价和审查指南》、GB/T.1的要求对其进行生物相容性评价。 3.4.1若开展生物学试验进行评价，至少进行细胞毒性、刺激或皮内反应、皮肤致敏反应的生物学评价研究。 3.4.2若开展申报产品与已上市产品等同性比较的生物相容性评价，应按照《医疗器械生物学评价和审查指南》要求进行评价，应提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。 若无法证明申报产品与已上市产品的等同性，可按照GB/T.1的要求开展申报产品生物相容性试验予以评价。 3.5灭菌工艺研究 参照GB.1、GB系列和GB/T.7等标准的要求，提交产品包装及灭菌方法选择的依据，经过确认并进行常规控制，并应开展以下方面的确认： 3.5.1产品与灭菌过程的适应性：应考察灭菌方式、灭菌工艺过程对于非慢性创面敷贴的影响。 3.5.2包装与灭菌过程的适应性。 3.5.3应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。无菌保证水平（SAL）应达到1×10-6。 3.5.4残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供环氧乙烷解析的研究资料。 3.6稳定性研究 3.6.1货架有效期 应提供货架有效期研究资料，证明在货架有效期内，产品可保持性能功能满足使用要求。 产品货架有效期验证可采用实时稳定性试验或加速稳定性试验。实时稳定性试验是唯一能够反映产品在规定运输贮存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。建议以加速稳定性试验来对产品货架效期进行先期研究和预测，并适时启动实时稳定性试验对产品货架效期做进一步的后续研究和确认，当加速稳定性试验与实时稳定性试验结果不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。加速稳定性试验的具体要求可参考YY/T系列标准、YY/T系列标准、GB/T系列标准。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目。建议注册申请人在试验过程中设立多个检测时间点（一般不少于3个）对申报产品进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。 3.6.2包装研究 应提供运包装研究资料，证明在生产企业规定的运输贮存条件下，运输和贮存过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对产品的性能，包括完整性，造成不利影响，并能够保持无菌状态。 所研究的包装材料应包括送检样品的包装材质，建议注册申请人提交所选择最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况，应以实时稳定性试验进行验证。 包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T、GB/T系列标准对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌或洁净控制过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求无菌开启的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。 3.7其他资料 列入《免于临床评价医疗器械目录》,对于采用成熟的原材料制作，同时符合《免于临床评价医疗器械目录》产品描述的产品，注册申请人应当按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性（四）临床评价资料 对于新型结构设计、新型作用机理、新材料等不属于《免于临床评价医疗器械目录》的产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等法规的相关要求开展临床评价。 （五）产品说明书和标签样稿 产品说明书、标签的包装信息可参考YY/T、YY/T.1标准中的适用部分。 说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述；储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。 说明书编写时应
|
